第六版：原料药
一、前言：面向21世纪的挑战
我们已经进入了新的世纪，人们的工作与生活都面临着新的挑战，各行各业都在进行结构调整，医药工业既是传统产业也是新兴工业，因为不断有新药问世，治病救人。制药企业应该根据自己的实际情况，从实际出发，作好定位，如何提高技术水平，提高产品质量，如何创新，而医药产品绝大部分是固体产品，结晶技术是固体产品提高质量的关键技术。
二、结晶技术对医药生产的重要性
结晶是指固体从溶液、熔融液或气体状态中析出的过程，是一种化工单元操作过程。工业结晶技术作为高效节能的分离、提纯、精制与控制固体物理形态的手段，近几十年来在国际上得到了迅速的发展，特别是在医药工业应用方面尤为突出。
1、国际医药工业界对结晶技术的重视
随着生命科学领域的发展，对医药制品的要求愈来愈高，对药品的质量，对结晶的要求，特别是药效与晶形的关系、药效与药物结构及晶形的关系有了更深的认知，提出了更高的要求。
2、药物结构、结晶与药效的关系
以“六六六”(γ一1，2，3，4，5，6，六氯环已烷)举例说明。
“六六六”可以排列出8种立体异构体，林丹属于其中之一，是γ异构体。迄今为止尚未能将所有的8种异构体全部分离出纯品，只对其中5种异构体进行了较细致的研究。在紫外光照下（光催化）将Cl2通入苯中进行反应，得出的反应混合物中仅含γ体12%-14%，可以用分级结晶或甲醇萃取结晶，分离出林丹，只有γ体(丙体)才有药效。
3、结晶技术与固体药物外观形态的关系
结晶技术对控制固体表观物理形态(晶形，晶习，晶体粒度及粒度分布等)有很重要的作用，这不但对药物生产过程密切有关，而且对药物使用也密切有关，悬浮液粒度过大会堵塞针孔，药物在人体内也不易吸收，过小则结晶颗粒间易粘结也会堵塞针孔。例如普鲁卡因青霉素悬浮液主粒度要求5-10μm占60%以上，最大的结晶颗粒应小于30μm。
结晶颗粒大小应该越均匀越好，故结晶粒度分布（CSD-Crystal Size Distribution）很重要，均匀的大颗粒结晶好，不均匀的颗粒状结晶差，均匀的大的长条形结晶差，不均匀的长条形结晶很差。
4、结晶与药物纯度、药物质量的关系
天津大学医药结晶工程研究中心对维生素C结晶进行了深入的研究，发现结晶好，纯度高的维生素C，保存2年不变色，而结晶差的维生素C在相同条件下保存，一二个月就呈黄色，说明结晶技术对产品质量的关系极大，提高结晶技术水平是保证药物质量的关键措施。
三、结晶科学、技术与工程
1、结晶科学历史悠久，结晶态的基本特征
结晶是一门科学，在矿物学、冶金学、化学、物理学和药物学等学科中均有涉及。结晶学的历史很悠久，迄今已有300多年历史。
结晶态是以质点有序排列结合在一起为特征的。这种有序排列的结合力按照质点的不同特性而有所不同，结晶的特点就是“有序”或者可以看作是质点的某种重复排列，周期性重复排列。
2、晶体与晶习，影响晶习的因素
我们平时所看到的结晶，是结晶的外观形状——晶形或称晶习，需要透过外部现象(晶形)看到其本质(晶型、晶系)，一般描写结晶的形状为针状结晶；板状结晶；薄片状结晶；棱柱状结晶等，似不能与晶型(晶系)直接对号。
3、新型结晶技术与工程的发展
结晶是一门技术科学与工程学。结晶单元操作中包括了传热、传质及动量传递的全过程。
现在发展了很多新型的结晶技术，耦合结晶(复合结晶)，例如蒸馏结晶、萃取结晶、反应结晶、沉淀结晶，加和物结晶等。
4、结晶过程的工艺条件研究
溶剂组成、温度、降温速率(冷却结晶)、蒸发速率(蒸发结晶)、搅拌形式与速率、媒晶剂种类与数量、结晶器形式等对产品的晶型(晶系)、晶形(晶习)、主粒度及粒度分布（CSD）的影响。
5、结晶过程的评价
（1）主产品的质量、稳定性与药效，（2）收率评价，（3）能耗评价，（4）环保评价。
6、结晶技术与工程
（1）结晶器设计，（2）结晶过程流体力学与计算流体力学(CFD)，（3）医药结晶的结晶器设计需特别注意材质问题，（4）结晶过程自动控制，计算机最优化控制。
四、结语
本文简要地论述了结晶技术对医药生产的重要性，用高新结晶技术对传统结晶工艺进行改造的必要性。论述了这是我国5000多家制药企业面向21世纪挑战为提高技术水平，提高产品质量，应该开展的诸多工作中的一部分。
结晶并非是看似简单，只要得出固体产品就行的一种简单操作，这种不科学的观念一定要转变。结晶是科学，是技术，是工程，是面向医药产业一项重要任务。